Stéroïdes

La DHEA est un "stéroïde". Comme son nom l'indique, elle est un des composés dérivés des "stérols", famille chimique dont chaque membre présente un noyau composé d'atomes de carbone enchaînés selon le dessin suivant :

Cycle carboné caractéristique des stérols et stéroïdes

(chaque point représente un atome de carbone ; les atomes d'hydrogène ne sont pas indiqués, ni la stéréoisomérie. Le carbure de base s'appelle cyclopentanophenanthrene (Fieser, 1959) avec un cycle pentagonal D (cyclopentane) et 3 cycles hexagonaux (comme le cyclohexane) A, B et C.

Le stérol le plus connu est le cholestérol, synthétisé dans tous les organismes animaux, et largement utilisé dans la composition des membranes qui entourent les cellules et en délimitent différents compartiments. Il est aussi transformé en partie en composés importants aux fonctions très diverses, et tout particulièrement en hormones "stéroïdes".

Classes des stéroïdes hormonaux

Le cholestérol est transformé dans les cellules des glandes endocrines en stéroïdes intermédiaires, qui à leur tour sont transformés en hormones stéroïdes actives, sexuelles (testiculaires et ovariennes) et surrénaliennes (corticostéroïdes). Les intermédiaires, la DHEA et la prégnènolone (PREG) ont leurs propres activités biologiques au niveau de "cellules-cibles".

Pour l'essentiel, les cellules "stéroïdogènes" (qui fabriquent des stéroïdes) importent du cholestérol à partir du sang où celui-ci est présent en quantité importante. Le mécanisme impliqué par cette importation, et les transferts et les réactions chimiques intracellulaires qui aboutissent à la synthèse de DHEA et de son sulfate sont responsables de la chaîne de transformations suivante :

Synthèse de la DHEA et du DHEAS à partir du cholestérol

Ces cellules appartiennent principalement à des glandes endocrines : corticosurrénales (partie extérieure ou "cortex" des glandes surrénales), testicules, ovaires, et, très accessoirement sur le plan quantitatif, au système nerveux (voir DHEA, un "neurostéroïde").

Les stéroïdes hormonaux (hormone veut dire composé actif, sécrété par des cellules le plus souvent rassemblées en formant des "glandes") sont sécrétés dans la circulation sanguine. Ils sont présents dans le sang à de très faibles concentrations (ordre de grandeur ~ 10^-8 M, c'est-à-dire ~ 5 ng/ml ou 5 milliardièmes de gramme par centimètre cube et souvent plus de dix fois moins !). Il en est ainsi de la DHEA (mais le DHEAS est une exception, voir plus loin). Ils vont atteindre et agir sur des "cellules cibles" qui en reçoivent l'information grâce à un système "récepteur" approprié "spécifique" pour chaque hormone, et en conséquence qui réagissent selon une "réponse hormonale".

Récepteur (R), hormone (H) et "cellule-cible"

La réponse hormonale survient quand l'hormone se lie au récepteur dans la cellule-cible

L'identification chimique des stéroïdes hormonaux de différentes classes comme ceux d'origines cortico-surrénalienne (cortisol, aldostérone, DHEA), testiculaire (testostérone) et ovarienne (oestradiol, progestérone) remontent à la deuxième moitié des années 20 et aux années 30, le plus souvent alors en les isolant à partir des urines humaines ou animales que l'on peut collecter en abondance et qui contiennent une partie des hormones et leurs dérivés métaboliques excrétés et donc éliminés en fin de parcours biologique. Il en est ainsi pour la DHEA et son sulfate (Butenandt, 1934, Fieser, 1959).

Le sigle DHEA (DéHydroEpiAndrostérone) indique que c'est un dérivé de l'androstane (noyau stéroïde à 19 atomes de carbone).

Androstane, la carbure de base de la DHEA

avec une double liaison entre les carbones 5 et 6 (comme le cholestérol), d'où le vocable "déhydro" (enlever de l'hydrogène), un groupement hydroxyl en C3, en configuration "b ", c'est-à-dire au-dessus du plan général de la molécule (comme le cholestérol également) ; "épi" veut dire b , et certains chimistes disent plutôt "iso" (dehydroisandrostérone : Lieberman),

Dehydroépiandrostérone (DEHA, prastérone)

et une fonction cétone en 17, justifiant l'appellation dérivée de l'androstérone (un stéroïde cétonique en 17 à action androgène).

Comme beaucoup d'autres substances chimiques, la DHEA est aussi dotée d'un nom distinctif , "prastérone", sans signification chimique ou biologique évidente.

DHEAS = sulfate de déhydroepiandrostérone. C'est la forme sécrétée principalement par les glandes corticosurrénales — précisément par les cellules de la zone "réticulaire", la plus interne du cortex surrénalien, très développée chez le fœtus et qui régresse en partie à la naissance.

La structure du DHEAS implique une estérification de l'hydroxyle au niveau du carbone C3, par l'acide sulfurique, catalysée par une enzyme "sulfotransférase" ou "sulfokinase" (Lebeau et al, 1964). La sécrétion d'un "sulfate" par une glande endocrine est exceptionnelle, car généralement la sulfo-conjugaison est un mécanisme de détoxification donc d'élimination de produits actifs, opérant en particulier dans le foie et le tube digestif. C'est pourquoi, malgré la très grande vraisemblance de son origine surrénalienne, la sécrétion de DHEA a longtemps été méconnue : on cherchait la DHEA dans les surrénales mais elle échappait à la détection car, contrairement aux autres stéroïdes, elle ne se trouvait pas dans la fraction lipidique des extraits (par des solvants organiques) : il fallait étudier la phase aqueuse, le sulfate (ionisé) étant hydrosoluble. D'où le décalage entre la connaissance chimique de la DHEA et la démonstration de sa sécrétion surrénalienne sous forme de sulfate. Une autre particularité a retardé l'étude de la DHEA : la sécrétion importante de DHEAS (environ 25 mg/j chez les adultes jeunes) est particulière à l'espèce humaine : il n'y a que des quantités négligeables de DHEA et DHEAS chez la plupart des animaux chez qui ils ont été mesurés, seuls les grands singes tels que gorilles et chimpanzés ayant des taux sanguins notables, ~ 10 à 50 % de ceux des humains.

La demi-vie du DHEAS est beaucoup plus longue (~ 20 heures) que celle de la DHEA (non-conjuguée) elle-même (moins de 30 min.) (Baulieu et al, 1965) que l'on apprécie en injectant par voie intraveineuse une très petite quantité (un "traceur") de composé radioactif.

DHEA(S) : demi-vies

Mesures dans le sang après administration de traceurs radioactifs (en quantités infimes) de DHEA et de DHEAS (ce dernier a une demi-vie beaucoup plus longue).

La raison en est la forte liaison du sulfate à l'albumine et à la protection du stéroïde lui-même contre les enzymes du métabolisme stéroïde procure la copule sulfate. Il faut noter cependant qu'il existe une très large distribution dans tout l'organisme d'une enzyme (sulfatase) qui hydrolyse le DHEAS pour produire de la DHEA, et qu'il y a une importante formation de DHEAS à partir de la DHEA par la sulfotransférase dans le foie et l'intestin. On dit donc qu'il y a interconversion DHEA‹—›DHEAS, et on comprend que l'administration orale de DHEA entraîne la présence largement prépondérante de DHEAS dans le sang circulant. L'interconversion est aussi responsable du fait que la demi-vie de la DHEA après administration orale de DHEA est beaucoup plus longue que celle d'un traceur radioactif de DHEA, car la quasi-totalité du stéroïde (non conjugué) circulant provient alors de DHEAS secondairement hydrolysé : le schéma métabolique qui suit l'indique (d'après Legrain et al, 2000) :

Les taux de DHEA(S)

Au cours de la vie fœtale, les glandes surrénales produisent une très grande quantité de DHEAS. Une partie de celle-ci est transformée en oestrogènes au niveau du placenta (Baulieu et al, 1965)ces derniers circulant ensuite non seulement chez le fœtus mais chez la mère ainsi qu'on peut le déterminer par des mesures dans le sang ou l'urine. On ne sait pas encore si le DHEAS joue un autre rôle, en particulier pour le développement du fœtus (une hypothèse possible serait qu'il stimule la production d'IGF-1 — comme rapporté chez l'adulte — ce facteur de croissance étant abondant à cette période de la vie).

La région du cortex surrénalien, très développée pendant la vie fœtale, régresse à la naissance et pendant la première enfance, jusqu'à 7 ans environ, le taux de DHEAS est pratiquement nul dans le plasma ou sérum sanguin. Il s'élève ensuite, marquant la "puberté surrénalienne" et continue à augmenter y compris pendant l'adolescence, atteignant un maximum au début de la troisième décennie. Les valeurs normales sont alors comprises entre 2 et 6 m g/ml (~ 5-15 m M) chez l'homme jeune et 20 % de moins chez la femme du même âge. Ensuite survient, comme observé en mesurant "transversalement" les valeurs chez des personnes d'âges différents (Orentreich et al, 1984), une décroissance moyenne assez régulière de l'ordre de 60-70 m g/ml/an ou environ 2 %/an, jusqu'à 70-80 ans (Orentreich et al, 1992 — Thomas et al, 1994). L'évolution de la courbe de décroissance après cet âge est mal connue, la baisse continuant tout en semblant moins accentuée (Figure in Orentreich et al, 1984) :

DHEAS dans le sérum : baisse avec l'âge

Trois remarques importantes sont à noter. La première concerne le niveau des taux sanguins normaux d'un individu à l'autre, au même âge : il y a de grandes différences, le "normal" incluant des valeurs du simple au triple. La deuxième est qu'il semble y avoir une détermination génétique du taux de chacun, qui ne varie pas significativement d'un jour à l'autre (en dehors de circonstances pathologiques), ce qui veut dire que la pente descendante est à peu près la même chez tous avec un niveau différent d'un bout à l'autre (donc à peu près parallèle à celles indiquées sur les courbes de la Figure) : on ne sait pourtant pas la raison et les conséquences des différences. Troisièmement, il y a des sujets (environ 20 %) chez qui, sur une durée de dix ans environ on ne constate pas de baisse, et même une élévation (Orentreich et al, 1992 - Mazat et al, 2001), également de signification inconnue.

DHEA et DHEAS dans le cerveau

Chez le rat et la souris, animaux de laboratoire très étudiés, on ne trouve pratiquement pas de DHEA ni DHEAS dans le sang, les surrénales n'en produisant que très peu. La découverte de DHEA et de DHEAS dans le cerveau a conduit au concept et à la démonstration de "neurostéroides" (Baulieu, 1997 - Baulieu et al, 1999), c'est-à-dire de stéroïdes synthétisés et actifs dans le système nerveux. Notez que cette production est distincte de celle du reste de l'organisme, et ne se traduit pas au niveau des concentrations sanguines. Elle n'est pas directement mesurable chez l'homme, naturellement, et on ne sait pas encore si elle diminue avec l'âge. Ses effets s'ajoutent à ceux que la DHEA et le DHEAS d'origine périphérique, essentiellement surrénalienne, peuvent avoir dans le cerveau. Il faut remarquer aussi que les stéroïdes non conjugués — telle que la DHEA — accèdent facilement au cerveau en passant la barrière hémato-encéphalique, au contraire du DHEAS ; ce dernier cependant peut, dans le cerveau, être d'origine périphérique à la suite de passage de la DHEA sanguine et de sa recombinaison à l'acide sulfurique par une sulfotransférase dans le système nerveux.

Expérimentalement (Baulieu et al, 1999), on a pu attribuer à DHEAS une activité inhibitrice de l'activité du neurotransmetteur GABA (agent "calmant" du système nerveux), un effet stimulant d'un récepteur de l'acide glutamique ("récepteur NMDA) et du récepteur s 1 (Monnet et al, 1995), et donc des activités modulatrices de l'influx nerveux, tandis qu'une activité neurotrophique, de protection ou réparation, a été décrite pour la DHEA (Kimonides et al, 1998) à la suite de manœuvres délétères sur des cellules nerveuses.

Glandes sexuelles et DHEA

Hormones sexuelles et DHEA

Les glandes sexuelles testicules et ovaires produisent et sécrètent des hormones sexuelles, les plus classiques étant la testostérone (hormone mâle) et l'œstradiol ou folliculine (hormone femelle). Pour ce faire, une série de transformations chimiques se produit, en particulier la transformation du cholestérol en DHEA qui, à son tour peut devenir testostérone, cette dernière susceptible d'être "aromatisée" en oestradiol, selon le schéma :

Il y a formation de DHEA dans les glandes sexuelles comme "intermédiaire" de la synthèse des hormones sexuelles, mais elle n'en sort pas, elle n'est pas sécrétée. D'ailleurs, chez les animaux, il y a également synthèse d'un peu de DHEA dans les surrénales, sans sécrétion, seul l'homme et les singes supérieurs (tels gorilles et chimpanzés) ayant une sécrétion surrénalienne importante de DHEA(S). Une autre exception naturelle, de signification inconnue : la sécrétion de DHEAS par les testicules de sanglier (Baulieu et al, 1967).

Ni la DHEA elle-même, ni son sulfate n'ont d'activité androgène (masculisant) ou féminant (oestrogène) par eux-mêmes. Mais dans de nombreux tissus, y compris ceux qui répondent aux androgènes comme la testostérone (par exemple la prostate), la DHEA est transformée en testostérone qui peut, à son tour, agir comme androgène (d'où le nom d'androgène faible sous lequel la DHEA a été initialement connue. La testostérone pouvant à son tour être transformée en oestradiol par un système enzymatique "aromatase", très distribué dans l'organisme (dans le foie, les tissus adipeux, le cerveau) la DHEA peut aussi avoir — indirectement — une activité d'hormone féminisante.