La DHEA a été isolée initialement des urines humaines au début des années 30 par Adolf Butenandt (1934). En 1954, Migeon et Plager l'ont caractérisée dans le sang chez l'homme après traitement du plasma à pH acide, ce qui a posteriori (voir livre de Fieser (1959) et de Dorfman a été expliqué quand Baulieu (1960) a démontré par une méthode de chromatographie directe des stéroïdes liés à des acides "conjugués" qu'il s'agissait de DHEA estérifiée par l'acide sulfurique : "DHEA Sulfate" (DHEAS).

Découverte de la sécrétion chez l'homme :

L'origine surrénalienne de la DHEA était soupçonnée du fait 1) de la caractérisation de grandes quantités de DHEA dans les urines au cours de tumeurs (souvent malignes) des glandes surrénales, 2) de son augmentation chez les hommes et les femmes après administration d'ACTH (hormone hypophysaire qui stimule la formation et la sécrétion de stéroïdes hormonaux par le cortex surrénalien), 3) de sa diminution lorsque l'ACTH endogène est déprimé par administration de corticostéroïdes, 4) de sa quasi-absence chez des patients souffrant d'insuffisance surrénalienne, et aussi parce qu'on ne démontrait pas de modification significative de la DHEA dans les cas de maladies des glandes sexuelles testicules ou ovaires. Des études histologiques (Symington 1956) précises, y compris histo-enzymologiques, ont indiqué que la DHEA était produite par la zone réticulée, partie interne du cortex surrénalien (qui lui-méme entoure, comme une écorce, la médullo-surrénale qui synthétise l'adrénaline). Pourtant on ne parvenait pas à extraire de la DHEA avec les solvants organiques dissolvant les stéroïdes.

Il fallut attendre 1959 et l'étude d'un cas de tumeur surrénalienne humaine pour apporter la preuve que la DHEA était bien synthétisée par les surrénales mais sous forme de sulfate de DHEA, le DHEAS(Baulieu, 1960). Ce dernier ne pouvant être extrait par les solvants des stéroïdes libres, hydrophobes et généralement neutres, c'est une méthode originale chromatographique directe des stéroïdes conjugués, sans hydrolyse, qui dut être utilisée. La production de DHEAS fut aussi démontrée dans les surrénales humaines normales (Baulieu et al, 1965). A l'époque, l'étonnement venait de ce que la sulfo-conjugaison, décrite par les biochimistes américains Nose Y. et Lipman F. (1964) , était connue comme un processus de détoxification en permettant d'inactiver et de rendre hydrosolubles pour en faciliter l'excrétion urinaire de nombreux composés organiques, en particulier hormonaux et médicamenteux, et la découverte de son implication dans un processus de synthèse et de sécrétion au niveau d'une glande endocrine produisant des composés actifs était surprenante.

Métabolisme de DHEA(S) chez l'homme :

Chez l'homme, le métabolisme de la DHEA et du DHEAS fut particulièrement étudiés au cours des années soixante, après administration des composés par voie orale ou par injection surtout intraveineuse, le plus souvent en utilisant des composés marqués par des isotopes radioactifs (tritium et ³⁵S surtout). La transformation de DHEA en DHEAS d'une part, et le métabolisme de la DHEA en androgènes et oestrogènes (en particulier testostérone, 5a -dihydrotestostérone, 5a et 5b -androstérone, androstanediols, oestradiol et oestrone) furent confirmés. Il fut important de démontrer que le métabolisme du DHEAS entraîne la formation des mêmes dérivés que celui de la DHEA elle-même (Vande Wiele et al, 1963) impliquant une activité sulfatasique hydrolysant le DHEAS dans l'organisme (principalement au niveau du foie et de l'intestin). Ainsi furent démontrées à la même période la production de DHEAS au niveau surrénalien (Baulieu et al, 1965) et l'interconversion dans l'organisme de la DHEA et du DHEAS (Vande Wiele et al, 1963). Cependant, les méthodes utilisées ne permirent pas d'identifier dans le sang de la DHEA et du DHEAS chez les animaux de laboratoire habituellement utilisés, ce qui aurait facilité les études sur la signification physiologique de leur diminution chez l'homme au cours du vieillissement : l'importance sur le fonctionnement de l'organisme de ce déficit au cours de l'âge ne peut donc être significativement évalué que directement par administration à l'humain.

DHEA chez l'animal :

Dans les années 70, de nombreux travaux ont été menés chez l'animal de laboratoire (rat et souris surtout) étudiant les effets d'administration de la DHEA généralement mélangée à de la nourriture. Ils ont montré que la DHEA pouvait prolonger l'existence des animaux, prévenir certains cancers, des maladies à virus, l'athéromatose, traiter certaines obésités d'origine génétique etc.

Ces résultats sont à mettre en perspective critique. La réalité des observations n'est pas mise en doute, mais leur interprétation et leur extrapolation aux problèmes humains sont difficiles.

En effet, les animaux de laboratoire utilisés, méme jeunes, ont un taux négligeable de DHEA dans le sang, et l'administration de DHEA ne pouvait avoir pour but de suppléer à un déficit hormonal endogène associé au vieillissement. De surcroît, les quantités de DHEA utilisées dans ces expériences correspondraient, chez les humains, à des doses massives, tout à fait excessives et qu'il est inconcevable d'administrer. En effet, les fortes concentrations de métabolites actifs tels que androgènes et oestrogènes qui se produiraient, sont indésirables, voire dangereuses pour la santé (voir Conseils Généraux). (Détails des études sur l'animal dans les livres de Kalimi et Regelson (1990), Thijssen et Nieuwenhuyse (1999) et Ann NY Acad Sci (1995) ).

Aujourd'hui :

Les résultats précédants obtenus chez l'animal ne sont donc pas directement transférables à l'homme, alors qu'ils ont attiré l'attention des médias grand public aux Etats-Unis, qui leur ont fait une publicité irresponsable.

C'est beaucoup à cause de cela, et, hélas, avec la collaboration de médecins/scientifiques probablement plus intéressés par une certaine forme de gloriole et/ou quelques profits matériels, que fut obtenu au profit de plusieurs sociétés commerciales américaines un Dietetary Supplement Health and Education Act en 1994. Cette exception permet la mise en vente de DHEA "complément nutritionnel", sans le contrôle de l'Agence du Médicament Américaine, la Food & Drug Administration (FDA) qui serait exercé sur les conditions de production et donc la qualité chimique du stéroïde, les quantités proposées et effectivement présentes dans les préparations mises en vente, les associations à d'autres produits, et qui pourrait imposer la médicalisation de sa mise à disposition du public.

Demain :

L'histoire de la DHEA devrait comporter (entre autres) les chapitres suivants :

1. Mise en vente de la DHEA : d'abord en Europe, contrôlée par les autorités sanitaires, l'authenticité, la qualité et la quantité du produit mis en vente étant ainsi assurées, et les médecins devant être impliqués dans sa consommation. La distribution obligatoirement sur ordonnance nous semble logique, en tout cas dans un premier temps. Aujourd'hui il semble que la meilleure façon de faire pour que les conditions scientifiquement et donc éthiquement acceptables soient réunies, est de soumettre le produit et son administration au jugement et au contrôle de l' AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) et à la surveillance des médecins.

Dans un futur plus éloigné, une expérience prolongée sur plusieurs années, peut-être à différentes doses, et grâce à une plus grande éducation du public intéressé, permettra une utilisation élargie de la DHEA.

2. Mise à disposition de préparations à utilisations sélectives, afin d'assurer certaines activités au niveau de cibles reconnues de la DHEA, tels que le système nerveux, la peau, l'os, etc., peut-être à l'aide de dérivés chimiques (à inventer) à action spécifique ou de préparations galéniques adaptées (par exemple topiques pour des indications cutanées).

3. Définition des avantages éventuels de la DHEA à différents âges, y compris chez les personnes relativement jeunes, ce qui naturellement nécessitera plusieurs décennies pour que soit démontré l'intérêt préventif éventuel sur les processus du vieillissement, et chez les très âgés (une étude est en préparation pour les plus de 80 ans par les chercheurs qui ont dirigé DHEAge).

4. Recherches sur l'intérêt thérapeutique de l'administration de DHEA ou de son sulfate dans des cas pathologiques particuliers, faisant ainsi passer la molécule de la catégorie de produit à tropisme général et possibilités préventives, à celle de médicament "ordinaire", obligeant son enregistrement immédiat selon les règles de type FDA. Des études sur le lupus érythémateux (aux Etats-Unis) et la myotonie de Steinert (en France) sont actuellement en cours.

5. Promotion d'une étude des effets et de la tolérance pendant au moins 5 ans chez plusieurs milliers de sujets de 60 à 80 ans. Elle nécessite un effort considérable que nous avons suggéré dans un document préconisant la création d'un Institut de la Longévité et du Vieillissement récemment présenté au Comité de Coordination des Sciences du Vivant du Ministère de la Recherche (voir Texte du 12 juillet 2000), et qui pourrait être conduit dans plusieurs pays et coordonné au niveau de la Communauté Européenne. Une telle démarche de Santé Publique, très onéreuse on le conçoit, s'impose pour toute nouvelle médication proposée à long terme.