Investigateurs coordonnateurs : Professeur E-E. BAULIEU et Professeur F. FORETTE.

Co-investigateurs -. Professeur S. LEGRAIN - Dr V. FAUCOUNAU

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Prérequis et hypothèse

La déhydroépiandrostérone (DHEA) et son sulfate (S-DHEA)(*) sont des stéroïdes sécrétés chez l'homme par les corticosurrénales. La DHEA, forme libre de l'hormone, est produite en faible quantité, de l'ordre de 2 à 4 mg par jour. Elle a une demi-vie estimée de 15 à 30 mn, semblable à celle d'autres hormones stéroïdes, et une clearance métabolique d'environ 2000 litres par jour (1). Le S-DHEA est sécrété à hauteur de 20 à 25 mg chez l'adulte jeune, sa demi-vie est de 7 à 10 heures et sa clearance de 5 à 20 litres par jour (1). Ces deux substances sont interconvertibles sur le plan métabolique, grâce à deux enzymes, une sulfatase et une sulfotransférase largement distribuées dans l'organisme.

Le taux sérique du S-DHEA présente la particularité physiologique de décroître de façon régulière, à partir d'un maximum observé selon les sujets entre 20 et 35 ans, pour atteindre une concentration sérique inférieure à 20 % au cours de la huitième et la neuvième décennies (2). Cependant, au sein d'une même tranche d'âge et chez des sujets en apparente bonne santé, il existe une grande variation interindividuelle des taux plasmatiques de S-DHEA (3). La concentration sanguine de S-DHEA serait une caractéristique individuelle, expliquée en partie par des facteurs génétiques (4,5). Chez la femme, les taux de S-DHEA sont habituellement inférieurs à ceux de l'homme, de l'ordre de 10 à 20% (1).

Cette décroissance des taux sériques de S-DHEA avec l'avancée en âge a fait suspecter l'implication de ce stéroïde dans le vieillissement physiologique et dans la survenue de pathologies dont l'incidence est fortement liée à l'âge. Une recherche importante a été consacrée à cette hormone depuis trente ans. Le modèle animal a été très utilisé, mais il est inadapté : seuls les primates supérieurs, qui ne se prêtent pas à l'expérimentation, ont des taux circulants significatifs. Les rongeurs ont une production de DHEA et de S-DHEA très faible et leur taux sérique de S-DHEA est si bas qu'il est impossible de détecter une éventuelle diminution significative en relation avec l'âge. Si la DHEA a un rôle physiologique, celui-ci ne pourra être observé que chez l'Homme.

De nombreux travaux expérimentaux et épidémiologiques ont été consacrés à la DHEA. Les principaux axes de recherche ont concerné le système cardiovasculaire, le système nerveux central et le système immunitaire. Chez le rongeur et à des doses pharmacologiques, des effets antiathérogénique, immunomodulateur et promnésiant ont été observés (1,5,6). Une étude publiée en 1986 a montré chez des hommes âgés de 50 à 79 ans une corrélation significative et inverse entre les concentrations sériques de S-DHEA mesurées initialement et la mortalité cardiovasculaire recueillie 12 ans plus tard. Mais une revue de la littérature concernant les relations entre la DHEA et la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne permet pas de conclure à un rôle cardioprotecteur et/ou antiathérogénique de la DHEA (1,5). Si celui-ci existe, les résultats des études épidémiologiques suggèrent qu'il ne concerne que les sujets masculins. Cette spécificité liée au sexe s'expliquerait par le fait que le poids des facteurs génétiques sur le taux sérique de S-DHEA semble plus important chez la femme que chez l'homme (5).

La DHEA et son sulfate sont maintenant considérés comme des neurostéroïdes (6). La DHEA est retrouvée chez l'Homme dans toutes les régions du cerveau à des doses 6,5 fois supérieures à celles du plasma (6). La présence intracérébrale de la DHEA est indépendante d'une production périphérique ce qui suggère une production intracérébrale (6). Le S-DHEA passe mal la barrière hémato-encéphalique. La DHEA et le S-DHEA sont des antagonistes des récepteurs GABA_A comme le sulfate de prégnènolone, mais avec des sites d'action distincts.

Le S-DHEA potentialise l'effet du glutamate en modulant les récepteurs NMDA et les récepteurs sigma (6). Ces effets neuromodulateurs pourraient intervenir dans la plasticité neuronale et dans les processus mnésiques. Le système cholinergique est en effet en interaction avec les systèmes glutamatergiques (NMDA) et gabaergiques (GABA).

De nombreux travaux réalisés chez l'animal mais aussi à partir de lymphocytes humains plaident en faveur d'une action immuno-modulatrice de la DHEA. (7,8). La DHEA est notamment un puissant catalyseur de la production d'IL-2 par des lymphocytes T activés.

A l'échelon cellulaire, plusieurs modes d'action de la DHEA ont été évoqués : une fraction se transforme au niveau tissulaire en hormones sexuelles actives et donc une administration excessive de DHEA pourrait entraîner un excès (1). La DHEA exerce un effet anti-glucocorticostércoïde (9). La DHEA et surtout son sulfate interviennent dans la modulation de plusieurs récepteurs membranaires des neurotransmetteurs. Malgré certaines publications, il n'y a pas d'indication sérieuse sur l'existence d'un récepteur intracellulaire spécifique de la DHEA.

Les données de la littérature et les limites inhérentes au modèle animal ont conduit à réaliser des essais thérapeutiques chez l'Homme pour mesurer l'efficacité de la prise quotidienne de 50 mg de DHEA, dose venant compenser la perte liée à l'âge (10,11). Les résultats de ces essais sont prometteurs. En effet, certains vont dans le même sens que les données pharmacologiques observées chez l'animal. Deux essais ont ainsi montré une augmentation du nombre et de l'activité des cellules Natural Killer (10, 11). D'autres résultats concernent l'amélioration de la sensation de "bien-être" chez les sujets traités et ils peuvent être corrélés aux données épidémiologiques recueillies au niveau d'une population générale (12).

L'absence actuelle de consensus scientifique sur l'efficacité et l'innocuité d'une supplémentation en DHEA chez le sujet âgé montre la nécessité de réaliser rapidement des essais randomisés à grande échelle. Cette urgence est soulignée par de nombreux auteurs qui insistent sur l'importance de ne pas se limiter à mesurer un seul effet en raison des nombreux systèmes au niveau desquels une action de la DHEA est suspectée (1,5,8).

L'hypothèse de recherche est ainsi la suivante : L'apport de DHEA sur un an à des sujets âgés, à une dose qui permet de restaurer des taux de S-DHEA de l'ordre de ceux observés chez l'adulte jeune et qui est bien tolérée, prévient certaines altérations observées au cours du vieillissement.

Population et stratégie d'étude

Il s'agit d'une étude multicentrique avec bénéfice individuel direct incluant cinq centres gériatriques de l'Assistance-Publique et deux centres gériatriques privés. Elle est réalisée en groupe parallèle, randomisée en double aveugle contre placebo. Elle inclut 280 sujets ambulatoires, âgés de 60 à 79 ans: 70 hommes et 70 femmes de moins de 70 ans et 70 hommes et 70 femmes de 70 ans et plus. Les sujets sont indemnes de toute pathologie sévère. Ils consultent dans les services de gériatrie pour différents symptômes mis sur le compte de l'âge : anxiété, plainte mnésique, douleurs, asthénie. Les sujets sont aptes à comprendre le but et le déroulement de l'étude. La DHEA ou un placebo est administré par voie orale pendant 365 jours. La dose de DHEA (50 mg) a été déterminée après avoir pris connaissance des résultats de l'étude au Centre d'Investigations Cliniques de l'Hôpital Broussais.

Les sept centres gériatriques investigateurs assurent l'inclusion et le suivi des sujets au cours de l'étude. La randomisation, la répartition et la distribution de la DHEA et du placebo sont assurées par la Pharmacie Centrale des Hôpitaux, les deux produits étant délivrés par le laboratoire Créapharm. Les procédures pour évaluer l'impact du traitement sont réalisées au niveau des centres de gériatrie ou appel à la collaboration de plusieurs équipes de recherche le plus souvent situées au sein de l'AP-HP.

Procédures et résultats attendus

Les procédures utilisées pour évaluer l'efficacité éventuelle d'un traitement par la DHEA sont les suivantes :

- l'évaluation des fonctions cognitives et psycho-affectives à MO, M6, M12 est effectuée au moyen de tests psychométriques assurés par des psychologues (Professeur Boller, J de Rotrou), de 4 auto-questionnaires de bien-être et de qualité de vie dont le General Well Being (Professeur Guelfi) et d'un questionnaire sur la libido. (Madame Rakoto-Arison)

- le retentissement immunologique, qui ne concerne que les 140 sujets de plus de 69 ans, est évalué à MO, M6, M12, par un bilan approfondi d'immunologie humorale et cellulaire : Immunoglobulines, facteurs anti-nucléaires, phénotypes lymphocytaires et activité cytotoxique, capacité proliférative des cellules lymphocytaires T, production de cytokines par les cellules mononuclées du sang périphérique, dosage sérique de 4 cytokines (Professeur Bach, Professeur Galanaud).

- l'impact sur l'axe somatotrope est mesuré par le dosage de l'IGF-1 à MO, M12 (Professeur Le Bouc).

- l'exploration vasculaire, qui ne concerne que les hommes âgés de 70 ans et plus, est effectuée à MO et M12 à l'hôpital Broussais par une échographie carotidienne et fémorale, une angiométrie radiale (Docteur Girerd), le dosage de l'homocystéine (Professeur Kamoun). Une génothèque est constituée à MO pour les 280 sujets (Docteur Jeunemaître).

- l'impact de la DHEA sur l'os est évalué par la mesure de la densité osseuse par absorptiométrie biphotonique effectuée à MO et M12 dans le centre Lafayette (Docteur Raison) et par la mesure des marqueurs du métabolisme osseux (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses, désoxypiridinolines urinaires) à MO, M6, MI 2 (Docteur Souberbielle, Docteur Kindermans).

- la mesure de la composition corporelle par absorptiométrie biphotonique est effectuée à MO et M12 dans le centre Lafayette (Docteur Raison).

- la mesure de la force musculaire au niveau du membre supérieur est réalisée par le grip test, dans les centres gériatriques, à MO, M6, MI 2 ; la mesure de la force musculaire au niveau du membre inférieur est effectuée à MO et MI 2 et ne concerne que les femmes âgées de 60 à 69 ans (Professeur Fardeau).

- les examens cutanés sont réalisés à MO, M6, M12 (Docteur de Lacharrière).

- l'évaluation de l'innocuité est assurée par la réalisation de dosages endocriniens (S-DHEA, testostérone, A4-androstènedione, androstanediol glucuronide, estradiol) (Professeur Debuire, Docteur Roger).

Les bénéfices attendus de la prise quotidienne de DHEA 50 mg sur un an sont les suivants :

- de meilleures performances intellectuelles et une amélioration de l'état de bien-être,

- une stimulation du système immunitaire avec son impact sur le plan infectieux, vaccinal et peut-être carcinologique,

- une augmentation de la force musculaire et une préservation de la masse osseuse,

- un moindre vieillissement vasculaire,

- un moindre vieillissement cutané.

Calendrier

La période d'inclusion des 280 sujets est de 3 mois. La durée de l'étude est de deux ans entre l'inclusion du premier sujet et la fin du suivi du dernier. Compte tenu du caractère multicentrique de l'étude et du nombre important de données à traiter, l'analyse statistique demandera au moins six mois, le rapport final de l'étude également.

Promoteur

Le promoteur est l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.

Références

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J Clin Endocrinol Metab 1984, 59: 551-555.

3-ORENTREICH N, BRIND JL, VOGELMAN JH, ANDRES R, BALDWIN H.
Long-term longitudinal measurements of plasma dehydroepiandrosterone sulfate in normal men.
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4-THOMAS G, FRENOY N, LEGRAIN S, SEBAG-LANOE R, BAULIEU E.E, DEBUIRE B.
Serum dehydroepiandrosterone sulfate levels as an individual marker.
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6-BAULIEU E.E, ROBEL P.
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J Endocrinol 1996 ; 150: S221-S239.

7-BARRETT-CONNOR E, KIIAW KT, YEN SSC.
A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality and cardiovascular disease.
N Engl J Med 1986 ; 315: 1519-1524.

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(*): Ce texte est le dossier préparatoire à l'étude DHEAge - notez que S-DHEA est utilisé avec le même sens que DHEAS.

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