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Le vieillissement est-il soluble dans les hormones ?

Étienne-Émile Baulieu soigner les troubles hormonaux de l'âge

La ménopause est inéluctable. La chute associée de la production d'hormones féminines, les oestrogènes, induit un certain nombre de troubles, dont l'ostéoporose ou des accidents cardio-vasculaires. Ils peuvent être évités par un traitement hormonal de substitution. Le vieillissement est associé à d'autres troubles hormonaux. Pourrait-on les traiter de la même manière ?

La Recherche : La ménopause est une forme exemplaire du vieillis-sement du système reproducteur. D'autres systèmes hormonaux sont-ils modifiés avec l'âge ?

Etienne-Emile Baulieu : Chez la femme, la fin des cycles est associée à une diminution profonde de la production d'hormones essentielles, les oestrogènes. De nombreux autres systèmes hormonaux sont sans aucun doute perturbés avec l'âge. Mais la brusquerie de la ménopause, caractérisée par un signe clair, l'arrêt définitif des règles, est unique. D'autant plus qu'elle est une originalité de l'espèce humaine. En effet, la plupart des espèces animales n'ont pas d'utérus, et donc pas de système qui pourrait saigner. Même celles qui en possèdent ne saignent pas régulièrement. De plus, la période post-reproductive de la vie est relativement courte chez l'animal, ce qui n'est pas le cas chez la femme. Il s'en suit qu'on ne connaît pas actuellement de bon modèle animal.

Comment explique-t-on la ménopause ?

Il existe actuellement un débat à ce propos. L'épuisement dans les ovaires du stock de follicules, les précurseurs des ovules, a longtemps été présenté comme l'explication de l'arrêt des cycles. Les femmes naissent en effet avec un stock non renouvelable de ces follicules, qui s'épuise progressivement. De quelques centaines de milliers à la naissance leur nombre chute à quasiment zéro à la ménopause. Mais certains chercheurs insistent sur le rôle primaire du système nerveux, et en particulier d'une glande, l'hypophyse, qu'il contrôle. Le phénomène est évidemment complexe. Mon avis est que les étapes décisives se situent plutôt au niveau ovarien.

La ménopause est-elle la cause ou la conséquence du vieillissement ?

Nul ne sait si les insuffisances, anomalies ou régressions observées avec l'âge sont dues à des troubles hormonaux de façon primitive ou si elles sont au contraire les conséquences parmi d'autres d'un vieillissement général. Quoi qu'il en soit, je ne pense pas qu'il existe une hormone particulière qui cause le vieillissement, à l'exclusion de toutes les autres, pas plus qu'il n'existe probablement de gène du vieillissement en tant que tel.

Chez des animaux simples, comme le ver nématode, la manipulation d'un seul gène modifie la longévité. Chez les êtres supérieurs, il semble qu'une succession d'altérations métaboliques détermine la longueur de l'existence. Et je ne me retrouve pas bien dans les propos qui prêtent à certains gènes des fonctions purement temporelles, d'horloge de la longévité ou du temps qui passe. Un exemple particulièrement frappant, la maladie de Werner, a souvent été assimilée à une accélération du vieillissement. C'est une anomalie dans laquelle un seul gène est atteint, la mutation affectant une enzyme impliquée dans la réparation de l'ADN. Mais le vieillissement obtenu n'est pas un vieillissement normal. Il ne présente pas les mêmes complications cardio-vasculaires, pas les mêmes cancers, pas de maladie d'Alzheimer, etc. Cela dit, les personnes atteintes ont la peau fripée comme des vieillards, les cheveux blanchis, et meurent de façon anticipée.

D'un point de vue théorique, cette recherche de la cause première est extrêmement importante. Mais du point de vue d'un médecin, elle n'amène pas de réponse utile pratiquement. Il importe plus qu'il soit possible, comme c'est le cas pour la ménopause, de compenser les baisses hormonales associées au vieillissement et d'en corriger les effets négatifs.

Quels sont les effets négatifs de la ménopause, et comment y remédier ?

Le défaut en oestrogènes, caractéristique de la ménopause, a de multiples répercussions, car ces hormones agissent sur de nombreux systèmes physiologiques. Il implique plus ou moins rapidement une diminution de l'épaisseur de la peau, qui se flétrit, et un dessèchement des muqueuses génitales. Il provoque l'ostÈoporose, c'est-à-dire une décalcification et une fragilisation globale des os, qui deviennent poreux et cassants, ainsi qu'une athérosclérose, c'est-à-dire une rigidification des artères, qui induit à son tour des troubles cardio-vasculaires.

Le principe du traitement est relativement simple : restaurer les niveaux hormonaux antérieurs, par l'administration d'oestrogènes sous des formes variées, le plus souvent en pilules. Il permet une impressionnante amélioration de l'état de santé des patientes. Par ailleurs, la prise d'oestrogènes semble retarder ou amoindrir la survenue de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Il reste cependant à ce sujet quelques zones d'interrogation (voir l'article de J. Morrison et P. Hof dans ce numéro).

La prise d'oestrogènes est-elle une pratique répandue ?

Bien que l'idée ait été défendue en France depuis plus de trois décennies, seules 2 % ou 3 % des femmes nées avant la guerre ont suivi un traitement. La génération du baby-boom est beaucoup plus sensible au problème. Cependant, aujourd'hui, guère plus de 30 % des femmes concernées prennent des oestrogènes. Pourtant, avec le vieillissement de la population, le traitement de la ménopause est un enjeu de santé publique essentiel. Près de neuf millions de femmes sont ménopausées en France, et le problème touche à nouveau chaque année plus de 300 000 femmes.

Il faut dire que la prise d'hormones fait peur. Les oestrogènes ont la réputation, excessive, d'être cancérigènes. Un grand médecin français, Antoine Lacassagne, avait montré dans les années 1930 que certaines souris développaient des cancers de la mamelle à la suite d'injection d'oestrogènes. Mais il est en fait extrêmement facile de provoquer ce type de cancer chez ces souris. Par ailleurs, chez la femme, cet accroissement du risque de cancer du sein semble essentiellement lié à une prédisposition génétique, une mutation du gène BRCA1. La prise d'oestrogènes, pour les femmes ne portant pas cette mutation, ne représenterait donc qu'un risque mineur, surtout en comparaison des avantages du traitement.

Existe-t-il un équivalent masculin à la ménopause ?

Que l'homme soit un peu moins vigoureux sexuellement avec l'âge, c'est un phénomène connu et fréquent, mais très inégal, et beaucoup de facteurs psychologiques interviennent. La testostérone, l'hormone mâle, diminue en moyenne, mais là encore très inégalement. Certaines personnes possèdent des niveaux de testostérone identiques à 50 ans et à 80. Chez d'autres, le taux de testostérone chute rapidement. Cette baisse est certainement impliquée dans celle du volume et de la force musculaire, et celle de la pilosité. Mais il n'y a pas de signes extérieurs aussi évidents que l'arrêt des règles dans la ménopause. L'andropause, comme on l'appelle, est un phénomène mal compris, dans sa signification et dans ses conséquences.

La concentration de toutes les hormones chute-t-elle avec l'âge ?

Non. Le cortisol, une hormone produite par les glandes surrénales (au-dessus des reins) reste à concentration constante au cours du vieillissement. Certes, il existe chez certaines personnes une petite diminution de la production, mais comme la dégradation diminue aussi, sa concentration reste identique. Même son rythme quotidien, avec un pic le matin, est conservé. Cette hormone est vitale, et règle le métabolisme des sucres et des graisses, et en particulier la dégradation des protéines. C'est un catabolisant. Comme les récentes histoires de dopage l'ont rappelé, la testostérone est un anabolisant, c'est-à-dire qu'elle favorise la synthèse de nouveaux éléments (comme les protéines musculaires). Au niveau hormonal, le vieillissement est donc caractérisé par une diminution de l'anabolisme, alors que ce qui est catabolique reste constant.

Quelle est la conséquence de cette différence entre le cortisol et les autres hormones?

Il y a dans le vieillissement quelque chose d'analogue avec le syndrome de Cushing, au cours duquel on observe une surproduction de cortisol. La suractivation des systèmes de dégradation rend la peau plus fine. Les muscles fondent, les os sont plus fragiles, et le système immunitaire est moins performant. Même si les causes sont très différentes de celles du vieillissement, les effet présentent certaines similarités. L'hyper-catabolisme, c'est-à-dire donc ce déséquilibre entre synthèse et dégradation, en faveur de la seconde, pourrait donc être une caractéristique importante du vieillissement.

Est-il possible de soigner ce déséquilibre hormonal?

C'est ce que je propose de faire. En effet, la glande surrénale produit une autre hormone, le sulfate de déhydroépiandrostérone ou SDHEA. La production de cette hormone diminue progressivement avec l'âge. La baisse est très profonde. Chez les hommes ou les femmes de 70 à 80 ans, la chute peut atteindre 80 %. Or un grand nombre de travaux contemporains montrent que le SDHEA est anabolique sur toute une série de cibles vis-à-vis desquelles le cortisol est catabolique.

Je propose donc la même stratégie que pour la ménopause : un traitement hormonal substitutif. La compensation de la baisse de SDHEA, par l'administration de DHEA qui se transforme en SDHEA pour l'essentiel, vise tout simplement la restauration du niveau physiologique.

Des millions d'Américains prennent déjà de la DHEA comme supplément nutritif, ce qui est une supercherie, ou même contre le cancer, ce qui peut être dangereux. Il existe aux Etats-Unis plus d'une trentaine de formes différentes commercialisées de DHEA ou de prétendues " pré-DHEA ". L'enjeu est de faire un produit présentant une qualité chimique et médicale maximale, ce qui est loin d'être le cas aujourd'hui. Mais il est difficile d'intéresser les firmes pharmaceutiques. En effet, la DHEA n'est pas chère, et comme c'est un produit naturel, il est difficile de déposer des brevets.

Quel est le mode d'action du SDHEA?

Lorsque, il y a une vingtaine d'années, j'ai décrit la production de SDHEA, je n'avais pas réussi à mettre en évidence d'effet direct sur les récepteurs dits stéroïdiens, sur lesquels agissent les hormones de cette catégorie. Je n'avais donc pas poursuivi l'étude de la molécule.

En fait, il n'existe probablement pas de tel récepteur. Le SDHEA exerce son action selon deux modes. D'une part, le SDHEA se transforme en testostérone, en petite quantité, mais suffisamment pour promouvoir un effet anabolisant. Il exerce ainsi une activité anticortisol. D'autre part, le SDHEA est, parmi d'autres, un neurostéroïde, c'est-à-dire qu'il peut aussi être fabriqué directement dans le cerveau. Ce second mode d'action met en jeu un mécanisme découvert dans mon laboratoire. Le SDHEA peut alors se lier et agir sur les récepteurs des neurotransmetteurs. Il possède ainsi des propriétés stimulantes, et peut-être pro-mnésiques*. En l'occurrence, l'un des premiers effets observés après l'administration à la personne ‚gée, c'est un mieux-être.

Existe-t-il des modèles animaux du fonctionnement du SDHEA?

Il n'y a pas de SDHEA circulant dans le sang de la plupart des animaux de laboratoire. Peut-être un petit peu chez le hamster, mais quasiment aucun chez le rat ou la souris. Même les singes de taille modeste, comme les babouins ou les rhésus n'en ont pas ou très peu. En revanche, on trouve du SDHEA chez les grands singes, comme les gorilles ou les chimpanzés. Il y a comme un aspect évolutif mystérieux, qui rend difficile l'étude du SDHEA.

Pour remédier à cette difficulté méthodologique, des études épidémiologiques ont été entreprises chez l'homme. Des travaux récents, en France, ont enregistré chez des personnes âgées saines de plus de 65 ans des corrélations assez étonnantes. Les niveaux de SDHEA enregistrés seraient ainsi moins élevés chez les déprimés. Chez la femme, il existerait une corrélation avec la capacité à faire certains mouvements fins.

Il existe quelques expériences in vitro . Ainsi, dans l'hippocampe, le SDHEA protège les neurones contre l'effet toxique du glutamate*, alors que le cortisol est délétère.

Mais il reste de nombreux points d'interrogations et il nous manque un point de vue d'ensemble. Nous avons donc lancé une grande étude épidémiologique pour obtenir un panorama complet des effets du SDHEA. Elle se termine fin juin, mais il nous faudra du temps pour analyser les données.

Un certain nombre de travaux mettent en avant le rôle dans le vieillissement de l'hormone de croissance. Qu'en pensez-vous?

Les sécrétion d'hormone de croissance, par la glande hypophysaire dans le cerveau, diminue également avec l'âge. Celle-ci agit de deux façons : directement au niveau de certaines cellules, mais aussi et surtout en faisant fabriquer au foie un facteur de croissance qui stimule les cellules, appelé IGF1 (pour Insulin-like growth hormone : facteur de croissance ressemblant à l'insuline). Cependant, un excès d'hormone de croissance est risqué. Il peut induire diabète et douleurs articulaires. On a alors pensé à l'IGF1. Mais il faudrait trouver des analogues que l'on puisse prendre par voie orale, ce qui n'est pas possible en général avec les protéines ou les peptides. Cette voie est d'autant moins intéressante qu'on a montré que la DHEA provoque (entre autres) une élévation du taux d'IGF1.

Une autre hormone a été impliquée dans le vieillissement, c'est la mélatonine. A quoi sert-elle?

Chez certaines espèces, la mélatonine marque l'alternance entre nuit et jour, entre hiver et été, et donc les périodes de reproduction. Chez l'homme, c'est une hormone vestigiale : un reste de notre passé évolutif, qui ne possède plus qu'un rôle accessoire. Ce produit est efficace pour traiter les décalages horaires, en tout cas chez 30 % des gens. La mélatonine est aussi indiquée dans quelques cas pour les personnes âgées qui souffrent d'insomnies. En ce qui concerne le vieillissement, il n'existe aucune preuve scientifique d'un effet bénéfique. A mon avis, c'est un fantasme.

Pour finir, n'est-il pas paradoxal, étant donné les effets secondaires délétères de la ménopause, que la durée de vie moyenne soit plus grande chez les femmes que chez les hommes?

Tout d'abord, il faut accepter que certaines réalités physiologiques trouvent leur explication en dehors de la biologie, dans les modes de vie par exemple. S'il faut maintenant trouver une explication biologique, je dirais que les mâles paient le prix de la virilité de leur jeune âge. Ils souffrent des effets accumulés de la testostérone qui construit pour le futur des artères trop rigides, et amène des risques d'accidents cardio-vasculaires, première cause de mortalité chez l'homme. Les femmes, grâce aux oestrogènes, ont quant à elles bénéficié pendant leur jeunesse d'une certaine protection. Elles disposeraient ainsi à 50 ans d'un capital de survie bien différent.

Propos recueillis par Olivier Blond

Nous remercions La Recherche pour nous avoir autorisé la parution de l’article ci-dessus. Vous pouvez consulter leur site à www.larecherche.fr

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